FWF - NATBAT - Nat8l beeinflusst die Entwicklung von braunen Fettzellen und deren Energiemetabolismus

Genetische Faktoren, eine bewegungsarme Lebensweise und ein Überangebot an Lebensmitteln haben zum starken Anstieg von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Erkrankungen geführt. Weltweit werden dadurch enorme gesundheitliche und wirtschaftliche Probleme verursacht. Gewichtsreduktion durch Kalorienverzicht ist oft nur temporär und chirurgische Eingriffe führen zu hohen Kosten und oft unerwünschten Nebenwirkungen. In Säugetieren gibt es weißes Speicherfett (WAT) und braunes Fett (BAT), das Wärme erzeugt und dabei Energie verbraucht. Dieses Verbrennen von Energie in braunen Fettzellen könnte dazu genutzt werden überschüssige Kalorien zu „verheizen“ und Fettdepots zu reduzieren. Daher könnte das Aktivieren bzw. das Rekrutieren von braunen Fettzellen in Zukunft dazu dienen Fettleibigkeit und vor allem die damit auftretenden Erkrankungen zu reduzieren und enorme Kosten zu sparen. N-Acetyltransferase 8-like (Nat8l) katalysiert die Bildung von N-Acetylaspartat (NAA) aus L-Aspartat und Acetyl-CoA und ist essentiell für die Lipidproduktion im Gehirn. Kürzlich konnten wir erstmals zeigen, dass Nat8l nicht nur im Gehirn sondern auch in weißen und braunen Fettzellen und Fettgeweben stark exprimiert wird. Bislang wurde die Rolle der Nat8l in der Fettzellentwicklung nicht untersucht, obwohl die Expression von Nat8l in Mäusen im braunen Fettgewebe gleich hoch ist wie im Gehirn. Die Überexpression von Nat8l in differenzierenden braunen Fettzellen führt zu einem stark erhöhten Lipidturnover, und zu deutlich erhöhter Expression brauner Fettzellmarkergene. UCP1 ist massiv erhöht und diese Erhöhung ist PPARalpha-abhängig. Unsere Daten zeigen auch, dass die erhöhte Lipolyse PPARalpha aktiviert. Zusätzlich ist die mitochondriale Masse stark erhöht und infolgedessen auch die basale und stimulierte Zellatmung. Der genaue Mechanismus der zum erhöhten "braunen" Phänotyp in Nat8l überexprimierenden Zellen führt, soll mittels dieses Projekts untersucht werden. Dazu wird Nat8l in weißen und braunen primären Adipozyten überexprimiert bzw. gesilenct und die Zellentwicklung im Detail verfolgt werden. Wir möchten untersuchen ob Nat8l ein (schnelleres) „browning“ induzieren kann und wenn ja, wie. Außerdem werden wir mit Hilfe unserer WAT- und BAT-spezifischen Nat8l-transgenen Mäuse sicherlich neue Einblicke in den Prozess der Adipogenese und die Entwicklung von Stoffwechselstörungen bringen wird, die mit einem Ungleichgewicht der Menge und der Art (weiß, beige, braun) von Fettgewebe verbunden sind. Zusätzlich könnten diese Mäuse auch resistent gegen Diät-induzierte Fettleibigkeit und Insulin-Intoleranz sein . Da wir außerdem in unseren präliminären Daten gesehen haben, dass Zugabe von NAA zu 3T3-L1 Zellen deren Lipideinlagerung stark reduziert, und NAA-Zugabe ins Wasser von Mäusen auf high fat diet deren Gewichtsanstieg verringert, möchten wir Mäuse mit NAA-Supplementierung im Detail untersuchen (metabolische Käfige usw). Da unsere Daten zeigen, dass Nat8l die braune Adipogenese erhöht und den Energieverbrauch in braunen Adipozyten verstärkt, erwarten wir, dass die Ergebnisse unserer Studien bei der Entwicklung von Strategien hilfreich sein werden, welche die Fettleibigkeit und die damit assoziierten Erkrankungen verringern.