FWF - Drugs for Lysosomal Deseases - Sonden und mögliche Wirkstoffe für lysosomale Krankheiten und Alzheimers

Der Welt-Alzheimer-Report 2011 nennt eine Zahl von 36 Millionen Menschen, die an Demenz leiden. Für 60 Prozent davon ist Alzheimers Krankheit die Ursache. Trotz der intensiven Demenz-Forschung, vor allem jener, die von sog. Taupathien (Krankheiten, die durch die Ablagerung unlöslicher, pathologischer Formen des Tau-Proteins, die "senilen Ablagerungen") ausgelöst werden, ist deren Zusammenhang mit dem "grossen lysomalen System" des Abfallabbau- und Recycling-Systems und dem Teilausfall dieses Systems, wie er auch durch lysosomale Speicherkrankheiten ausgelöst wird, noch immer völlig im Dunkel. Einige lysosomale Stoffwechselkrankheiten, beispielsweise Gauchers und Fabrys Krankheit sind mittlerweile mit Glycosidasenhemmern beeinflußbar, wie sie in der sogenannten Substratreduktionstherapie verwendet werden. In jüngerer Zeit ist es zusätzlich zu einem Paradigmenwechsel gekommen indem man Inhibitoren in geringer Konzentration dazu verwendet hat, falsch gefaltete Enzymmutanten ins Lysosom zu geleiten und ihnen bei ihrem Faltungsprozeß zu helfen damit sie ihre Funktion aufnehmen können (Chaperontherapie). Tauopathien und lysosomale Speicherkrankheiten haben neben einigen anderen Faktoren gemeinsam, daß in beiden der Umsatz und das Recycling der lebenswichtigen Glycosphingolipide schwer gestört sind. Auf Basis der kürzlich gemachten Beobachtung, daß die Konzentrationen verschiedener lysosomaler Enzyme wie zum Beispiel β -Galactosidase und β -N-Acetylhexosaminidase bei Alzheimerpatienten deutlich hochreguliert sind und, daß β -Glucosidase (deren Mangel Gauchers Krankheit auslöst) in den erwähnten "senilen Ablagerungen" gefunden wurde, erscheint es keineswegs unwahrscheinlich, daß bestimmte Inhibitoren dieser lysosomalen Enzyme, die den Glycosphingolipid-Umsatz regulieren, positiv mit Rückkoppelungszyklen wechselwirken können, die bei der Entstehung lysosomaler Speicherkrankheiten wie auch bei Alzheimer und Parkinson offenbar eine wichtige Rolle spielen. Es läßt sich vermuten, daß die Inhibierung bzw. Aktivierung einzelner Enzyme und Enzymkaskaden die Abbau- und Recyclingvorgänge beeinflussen, die wichtig für Peptid- und Glycolipid-Gleichgewicht sind und folglich die Balance des Glycosphingolipid-Stoffwechsels wieder angleichen könnten. Im Verlauf dieses Projekts wird eine Serie neuartiger Modulatoren (Inhibitoren und Aktivatoren) von Glycosphingolipid-prozessierenden Enzymen hergestellt und auf ihre Eignung untersucht. Somit wird das Projekt neuartige, gut charakterisierte Inhibitoren und Chaperone bereitstellen um sie auf ihre Effekte in experimentellen Tauopathien zu untersuchen. Im Verlauf sollten verschiedene chemische Verbindungen und definierte biochemische Schritte ihres Wechselwirkens mit hoch- bzw. herunterregulierten Hydrolasen des lysosomalen Systems entdeckt werden können, die vertiefte Einsicht in die frühen Stufen der Alzheimerentwicklung gewähren und mögliche biologische Ziele für die Bekämpfung dieser Krankheit identifizieren.